Przegląd piśmiennictwa

Techniki oszczędzające krew w kardiochirurgii mają duże znaczenie ze względu na dużą częstość krwawienia pooperacyjnego i ryzyko wystąpienia reakcji poprzetoczeniowych i zakażeń związanych z przetoczeniem krwi. W przypadku izolowanego CABG przetoczenie preparatów krwi zwiększa ryzyko wystąpienia migotania przedsionków w okresie pooperacyjnym, wpływa negatywnie na jakość życia po wyleczeniu oraz pogarsza wyniki odległe przeżycia. Według ostatnich doniesień, ponad 30% chorych w tej grupie wymaga przetoczenia preparatów krwi. Ogółem, około 20% wszystkich przetoczeń związane jest z zabiegami kardiochirurgicznymi. Jedną z metod redukcji przetoczeń krwi jest zastosowanie erytropoetyny – hormonu stymulującego erytropoezę, samodzielnie lub w połączeniu z autotransfuzją.

W latach osiemdziesiątych ubiegłego wieku wprowadzono rekombinowaną ludzką erytropoetynę (HRE), dostępną w kilku postaciach. W połączeniu z doustnymi preparatami żelaza stosowana jest w leczeniu niedokrwistości w przebiegu niewydolności nerek, infekcji HIV, a szeroko stosowana w chirurgii przedoperacyjnie celem redukcji przetoczeń preparatów krwi. Istnieje wiele dowodów na skuteczność przedoperacyjnego podania erytropoetyny szczególnie u chorych po przeszczepie szpiku i u dzieci. Wydaje się być lekiem bezpiecznym i wpływającym na poprawę przedoperacyjnych parametrów krwi, zwłaszcza u pacjentów z obniżoną morfologią, z podwyższonym ryzykiem nadmiernych przetoczeń. Początek działania leku następuje po 4-6 dniach, stąd konieczne jest włączenie terapii na kilka dni przed zabiegiem. Określone czynniki wpływają na obniżenie produkcji endogennej erytropoetyny: terapia beta-blokerami, uogólniona reakcja zapalna po zastosowanym krążeniu pozaustrojowym, okołooperacyjne niedokrwienie nerek. Podkreśla się również negatywny wpływ dobrego utlenowania tkanek w okresie okołooperacyjnym na produkcję własnej erytropoetyny. Czynniki te definiują grupę pacjentów do zastosowania HRE w okresie przedoperacyjnym.

Istnieje rozbieżność pomiędzy koniecznością zastosowania HRE na kilka dni przed zabiegiem, a dążeniem do jak najkrótszej hospitalizacji pacjentów przed zabiegiem kardiochirurgicznym. Stąd narodził się projekt randomizowanego badania z podwójnie ślepą próbą celem oceny skuteczności wysokich dawek erytropoetyny na krótko przed zabiegiem.

Materiał i metody

Badanie objęło pacjentów z rozpoznaną izolowaną chorobą wieńcową. Kryteria wyłączenia z badania to: stężenie hemoglobiny powyżej 14,5 g/dL, lub hematokryt > 44%, potwierdzona niewydolność nerek (kreatynina > 2mg/dL), a także konieczność zastosowania krążenia pozaustrojowego, które mogłoby fałszować wyniki ze względu na hemodilucję i możliwość zwiększonej utraty krwi.

Pacjenci zrandomizowani do grupy HRE otrzymali 14000 j.m. preparatu podskórnie 2 i 1 dzień przed operacją, 8000 j.m. rano w dniu zabiegu, w 1 i 2 dobie pooperacyjnej. W grupie kontrolnej nie podawano preparatu. Pomimo znanych interakcji HRE z innymi lekami (beta-blokery) nie zmieniano schematu leczenia w okresie przedoperacyjnym. Pacjenci, pielęgniarki i lekarz oddziałowy wiedzieli, kto otrzymuje HRE, natomiast nie wiedzieli tego lekarze prowadzący badanie, tak samo nie mogli oni decydować o przetoczeniu krwi.

Pierwotnym punktem końcowym była konieczność przetoczenia preparatu krwi, wtórnym - stężenie hemoglobiny w 4 dobie pooperacyjnej. Dodatkowo analizowano trendy stężenia Hb od dnia przyjęcia do 4 doby pooperacyjnej z podażą HRE lub nie, a także stosunek kosztów/skuteczności erytropoetyny w odniesieniu do zmniejszenia przetoczeń.

Kryteria przetoczenia krwi ustalono identycznie dla obu grup – stężenie hemoglobiny poniżej 8 g/dL. Parametry stężenia hemoglobiny rejestrowano centralnie, w dniu przyjęcia, w dniu operacji i w czwartej dobie pooperacyjnej. W dwa tygodnie po wypisie ze szpitala zbierano dane o liczbie przetoczonych jednostek krwi, ilości krwi utraconej, reakcje niepożądane, oraz inne wyniki chorego. Przebadano każdego chorego po około 45 dniach od operacji, rejestrowano wówczas wszystkie zdarzenia niepożądane.

Wyniki

Badanie przeprowadzono w okresie od 1 października 2007 do 31 września 2008 roku. 400 chorych spełniało kryteria włączenia, 80 pacjentów zostało wykluczonych (60 nie spełniło kryterium, 11 odmówiło współpracy, 9 wykluczono z innych powodów). Z pozostałych 320 osób, 158 otrzymało HRE, a 162 stanowiło grupę kontrolną. U dwóch pacjentów z grupy HRE i 1 z grupy kontrolnej konieczna była konwersja do operacji w krążeniu pozaustrojowym, mimo to nie zostali oni wykluczeni z badania.

Nie stwierdzono istotnych różnic statystycznych w obu grupach. U wszystkich chorych stosowano „cell-saver”, a także podano standardowe dawki kwasu tranexamowego. Grupy nie różniły się w odniesieniu do poszczególnych badaczy. Czas operacji wyniósł 168 minut dla HRE, 146 minut w grupie kontrolnej (p=0,342), liczba pomostów - 3,11 w grupie HRE i 3,16 w grupie kontrolnej (p=0,677), reoperacje z powodu krwawienia - 1,3% dla HRE i 1,25% w grupie kontrolnej (p=0,32), przetoczenie czynników krzepnięcia – 0,08 i 0,09 jednostki osocza na pacjenta odpowiednio (p=0,612) oraz 0,04 i 0,03 jednostek krwinek płytkowych na pacjenta odpowiednio (p=0,612). Nie stwierdzono również różnic statystycznych w wyjściowych poziomach hemoglobiny P>0,3, czy utraty krwi (587 i 616 ml odpowiednio (P=0,43).

W 4 dobie pooperacyjnej poziom hemoglobiny wynosił 10,70 +/- 0,72 g/dL w grupie HRE i 9,26+/- 0,71 g/dL w grupie kontrolnej (p=0,3, 95% przedziału ufności). W grupie HRE zapotrzebowanie na krew wyniosło 0,32 jednostki na pacjenta, w porównaniu do 0,76 jednostki w grupie kontrolnej (P=0,008). 15,82% (25/158) chorych w grupie HRE wymagało transfuzji - 11,72% (19) jednej jednostki, 19,75% (32) dwóch jednostek oraz 5,55% (9) trzech lub więcej jednostek krwi. Ryzyko ekspozycji na allogenną krew, wyrażone w stosunku grupy HRE do kontrolnej wyniosło 0,425 (P=0,007).

Analiza powikłań pooperacyjnych nie pokazała różnic w śmiertelności 45-cio dniowej (3 pacjentów w każdej grupie, 1,92% w porównaniu do 1,86% P=0,672). W odniesieniu do powikłań szpitalnych w grupie kontrolnej stwierdzono mniejszą liczbę przypadków tamponady, zwiększoną aktywność enzymów wątrobowych w osoczu, więcej dodatnich posiewów krwi, plwociny i moczu, a także wyższe wartości troponiny. W obserwacji średnioodległej (45 dni) w grupie kontrolnej stwierdzono wyższą liczbę zdarzeń neurologicznych oraz zakrzepicy żył głębokich. Wszystkie różnice miały niski poziom znamienności statystycznej.

Koszty wprowadzonego protokołu (243 Euro) w porównaniu do kosztów krwi (270 Euro/jednostkę) oraz zaoszczędzonej, średnio połowy jednostki krwi w przeliczeniu na pacjenta, są porównywalne. Niemniej jednak, redukcja przetoczeń o 1 jednostkę, u co drugiego pacjenta redukuje ryzyko całkowite. Co więcej, oszczędności krwi są większe, jeśli uwzględni się populację z podwyższonym ryzykiem, z wyjściowym poziomem hemoglobiny poniżej 10,5g/dl.

Stwierdzono nieznacznie dłuższy czas hospitalizacji w grupie kontrolnej(5,89 w porównaniu do 5,32 dnia w grupie HRE), lecz różnica ta nie była istotna statystycznie. Wydłużenie hospitalizacji o 0,57 dnia/pacjenta podniosłoby koszty hospitalizacji grupy kontrolnej o 456 Euro na pacjenta, co sprzyja wdrożeniu protokołu.

Dyskusja

Celem badania była odpowiedź na pytanie, czy zastosowanie dużej dawki HRE, podanej na krótko przed operacją jest korzystne, bezpieczne oraz oszczędne dzięki zmniejszeniu zapotrzebowania na preparaty krwi.

Techniki oszczędzające krew są dobrze znane w kardiochirurgii. Pomimo wszelkich starań, ocenia się, że co trzeci pacjent poddany planowemu zabiegowi CABG otrzymuje krew.

Wytyczne podkreślają konieczność podejścia do zagadnienia oszczędzania krwi wielowątkowo, jak podawanie HRE samodzielnie bądź w połączeniu z autodonacją. Przyczyniać się to ma do redukcji przetoczeń preparatów allogenicznych.

Chociaż rekombinowana ludzka erytropoetyna powstała w połowie lat 80-tych, nie ustalono dotychczas wytycznych postępowania przedoperacyjnego celem zmniejszenia niedokrwistości pooperacyjnej. Jednym z głównych problemów jest czas potrzebny na uzyskanie pełnego efektu klinicznego, często nie do zaakceptowania przez ośrodki ze względów ekonomicznych. Przedoperacyjny protokół HRE jest kosztowny, a efektywność ekonomiczna niepewna u pacjentów poddanych autodonacji. Natomiast u chorych z niedokrwistością (Hgb<13g/dl) niepoddanych autodonacji dowody na skuteczność są jeszcze słabsze. Większość publikacji dotyczących stosowania HRE w zapobieganiu niedokrwistości pooperacyjnej to doniesienia o przypadkach skutecznej terapii u garstki pacjentów, szczególnie Świadków Jehowy. Ponieważ niedokrwistość przedoperacyjna zwiększa śmiertelność i ryzyko powikłań w kardiochirurgii, należy się spodziewać poprawy rokowania po zastosowaniu HRE łącznie z preparatami żelaza stosowanymi przynajmniej tydzień przed operacją. Dowody na tą tezę są ograniczone, lecz wydaje się to logiczne.

Szukając strategii rutynowego zastosowania autorzy założyli, że wzrost hematokrytu nastąpi na krótko po podaniu HRE, tym samym chory może oczekiwać na zabieg tylko tyle ile jest to konieczne.

W wielu badaniach wnioskiem było zmniejszenie ryzyka ekspozycji na przetoczenia krwi allogennej po zastosowaniu HRE. Prezentowany materiał pokazuje, że zastosowanie erytropoetyny miało znamienny efekt ochronny (P=0,007), w przybliżeniu o połowę redukując ryzyko i istotnie zwiększając (15,55%) wartość Hgb w 4 dobie pooperacyjnej (P=0,03).

Istotnym aspektem jest bezpieczeństwo zastosowania erytropoetyny. W doniesieniach D’Ambra i współautorów opisano zwiększenie śmiertelności podczas badania oraz 2 miesiące po jego zakończeniu. Było to jedyne badanie, w którym po zastosowaniu HRE stwierdzono zwiększenie śmiertelności, chociaż nieistotne statystycznie (P=0,06). W badaniu Hayashiego i wsp. raportowano dyskwalifikację 2 chorych z powodu wystąpienia działań niepożądanych po erytropoetynie (męczliwość, zawroty głowy u jednego i wysypkę skórną z nadciśnieniem tętniczym u drugiego). Chociaż nadciśnienie tętnicze wiąże się z długotrwałym przyjmowaniem erytropoetyny, to stwierdzono przypadki jego rozwinięcia u pojedynczych osób bez wcześniejszego wywiadu, po krótkotrwałym stosowaniu HRE. Ponadto, Hayashi i wsp. nie znaleźli istotnych różnic statystycznych w innych powikłaniach pomiędzy grupą HRE i kontrolną.

Śmiertelność po 45 dniach była podobna w obu grupach. Analiza objawów niepożądanych w trakcie hospitalizacji pozwala myśleć, że HRE nie stanowi dodatkowego czynnika ryzyka. Taka sama analiza po 45 dniach od operacji nie wykazała różnic względem wystąpienia zawału mięśnia serca, niewydolności nerek, zapalenia płuc oraz zakażenia rany pooperacyjnej. Jakkolwiek wykazano nieco większą liczbę przypadków incydentów neurologicznych i zakrzepicy żył głębokich w grupie kontrolnej. Nie stwierdzono również nowych przypadków nadciśnienia tętniczego w obu grupach.

Wyniki prezentowane w materiale pokazują, że stosowanie dużych dawek HRE na krótko przed procedurą kardiochirurgiczną nie koreluje ze zwiększoną liczbą powikłań i pozwala uznać tą terapię za bezpieczną. Wyjaśnienia tego należy szukać w charakterze protokołu badania. Wiadome jest, że jednym z czynników prozakrzepowych jest zwiększenie lepkości krwi. Zawsze stanowiło to duże zmartwienie w zastosowaniu HRE u pacjentów z chorobą naczyń. Jednakże w tym przypadku, pacjenci z ryzykiem osiągnięcia podwyższonego hematokrytu byli wyłączani z protokołu (Hb>14,5). Co więcej, w 48 godzin po podaniu leku pojawiał się dodatkowy czynnik mocno zmniejszający ryzyko zakrzepicy – pooperacyjna utrata krwi. Krwawienie występowało na krótko przed szczytem działania erytropoetyny, co minimalizowało ryzyko nadmiernej lepkości krwi, co więcej – żaden pacjent przy wypisie ze szpitala, nie miał hemoglobiny wyższej niż 14 g/dL.

Nie wykazano jednoznacznych korzyści finansowych z zastosowania HRE u pacjentów kardiochirurgicznych. Typowy schemat podania erytropoetyny przedoperacyjnie jest kosztowny, a w co najmniej 2 badaniach okazało się to nieopłacalne. Zastosowano dodatkowe analizy dotyczące kosztów procedury, w których wykazano, że podanie erytropoetyny spowodowało zaoszczędzenie jednej jednostki krwi, u co drugiego pacjenta, co nie było opłacalne, nawet po uwzględnieniu korzyści wynikających z redukcji ekspozycji na reakcje immunologiczne, zakażenia przenoszone przez krew, zmniejszenie częstości migotania przedsionków, jak i lepszą jakość życia po zabiegu, a nawet dłuższe przeżycie po zabiegu CABG. Analiza stratyfikacyjna pokazała, że efekt ochronny jest dużo większy u chorych z wyjściową hemoglobiną niższą niż 10,5g/Dl, zatem wartość ta powinna być uznana za próg maksymalnej korzyści klinicznej przy zminimalizowanych kosztach dodatkowych.

Ograniczenia metody

Istnieją pewne ograniczenia opisanego badania. Pierwszym jest wykluczenie z badania pacjentów operowanych w krążeniu pozaustrojowym, co miało wyeliminować jego negatywny wpływ, lecz jednocześnie wyeliminowało chorych z niskimi parametrami krwi wymagających pilnego zabiegu z podwyższonym ryzykiem z użyciem KPU. Jednakże dotyczyło to mniejszości pacjentów (w populacji badanej 13,5%), ale byli wśród nich tacy, którzy odnieśliby dużą korzyść z protokołu. Drugim, brak obserwacji odległej, co spowodowało utratę kontroli nad powikłaniami po 45 dniach od zabiegu. W badaniu nie uwzględniono interakcji z innymi lekami (np. beta-blokerami), a także efektu podwyższonej oksygenacji okołooperacyjnej, co mogło zmniejszyć produkcję endogennej erytropoetyny, tym samym stanowić dodatkowy czynnik przemawiający za hormonem egzogennym. Ostatecznie, ze względu na niedostępność aprotyniny i kwasu amino kapronowego we Włoszech, nie uwzględniono tych leków w strategii oszczędzania krwi.

Wnioski

Stosowanie wysokich dawek HRE, nawet w bardzo krótkim czasie, prowadzi do znacznego zmniejszenia transfuzji oraz istotnej poprawy wartości hemoglobiny, tym samym prawie o połowę redukując ryzyko transfuzji preparatów krwi. Nie odnotowano działań niepożądanych związanych z podaniem erytropoetyny. Zastosowanie HRE na krótko przed operacją wydaje się bezpieczną i prostą metodą mającą na celu zmniejszenie zapotrzebowania na przetoczenie allogennych preparatów krwi i może być rozważana, jako część wieloskładnikowej strategii w celu dalszej redukcji zapotrzebowania na krew w kardiochirurgii.