Przegląd piśmiennictwa

Ostre uszkodzenie nerek (acute kidney injury – AKI) dawniej ostra niewydolność nerek (ONN) jest poważnym powikłaniem po operacjach kardiochirurgicznych związanym ze zwiększoną zachorowalnością i śmiertelnością. Wiadomo, że filtracja kłębuszkowa (GFR) obniża się wraz z wiekiem, a wyjściowa niewydolność nerek jest ważnym czynnikiem ryzyka pooperacyjnego uszkodzenia nerek, dlatego autorzy badania stawiają tezę, że w grupie pacjentów kardiochirurgicznych o zaawansowanym wieku może łatwiej rozwinąć się pooperacyjne ostre uszkodzenie nerek. Nawet z prawidłową funkcją nerek, starsi pacjenci kardiochirurgiczni mają więcej subklinicznych zmian w pracy nerek mierzonych za pomocą czułych, specyficznych nerkowo protein, w porównaniu z młodszymi pacjentami.

Pomimo prowadzonych badań, częstość pooperacyjnego AKI nie obniżyła się w ostatnich latach. Jednym z powodów takiego stanu jest brak biomarkerów dla wczesnego wykrywania AKI. Co więcej nie ma dobrej metody prewencji AKI; monitorowanie hemodynamiki, zapobieganie hipowolemii, hipotensji, unikanie leków toksycznych nerkowo, wczesne wdrożenie terapii nerkozastępczej tylko wydaja się poprawiać wyniki pacjenta.

Kreatynina surowicza jest najczęściej używanym parametrem w praktyce klinicznej do wyznaczania współczynnika przesączania kłębuszkowego (ang. glomerular filtration rate, GFR), o którym wiadomo, że jest nieczułym wskaźnikiem dysfunkcji nerek we wczesnym etapie. Na stężenie kreatyniny we krwi ma wpływ wiek, płeć, masa mięśniowa, leki i stan nawodnienia, które muszą być uważnie ocenione u starszych pacjentów kardiochirurgicznych. Ponad to, stężenie kreatyniny może być niezmienne do momentu utraty 50% ich prawidłowej funkcji. Dlatego zaproponowano, że cystatyna C może być niezawodnym wczesnym parametrem dysfunkcji nerek oraz bardziej dokładnym markerem niż kreatynina.

Cystatyna C
Cystatyna C jest nieglikozylowanym, drobnocząsteczkowym białkiem o masie cząsteczkowej 13.3kDa produkowanym bez przerwy przez komórki jądrzaste. Jest swobodnie filtrowana przez kłębuszki nerkowe, reabsorbowana i katabolizowana w kanaliku proksymalnym. Ponieważ cystatyna C jest eliminowana prawie wyłącznie poprzez filtrację nerkową, jej stężenie w surowicy zapewnia bardzo czułe szacowanie GFR. Stężenie cystatyny C w surowicy odwrotnie koreluje z mierzonym za pomocą związków radioaktywnych GFR. Wiek i masa mięśniowa na mniejszy wpływ na jej poziom w porównaniu z kreatyniną oraz może być bardziej wrażliwa na wczesne zmiany w funkcji nerek.

Metodyka
Do badania włączono grupę 110 pacjentów powyżej 70 roku poddanych operacji kardiochirurgicznej w Helsińskim Szpitalu Uniwersyteckim między styczniem 2004 a grudniem 2006. Kryterium wyłączającym z badania była operacja bez zastosowania krążenia pozaustrojowego oraz stan po przeszczepie nerki.

Badania laboratoryjne
Stężenie kreatyniny i cystatyny C w surowicy mierzono przed operacją na sali operacyjnej oraz każdego dnia rano między 1 a 5 dniem po operacji. Oznacza to, że pierwsze pooperacyjne wyniki uzyskiwano 15-18 godzin po operacji, a follow-up następował w 24-godzinnych przerwach. Stężenie cystatyny C w surowicy analizowano za pomocą Dako Cytomation Denmark A/S (Glostrup, Denmark) dostosowany do analizatora Hitachi 917 (Tokyo, Japan). Jako górną granicę normy dla cystatyny C przyjęto wartość 1.2 mg/L, a dla kreatyniny 1.14 mg/dL. Wartości kreatyniny posłużyły do oszacowania GFR we wzorze MDRD. Do określenia stopnia uszkodzenia nerek po operacji posłużono się kryteriami RIFLE. Według nich podzielono AKI na trzy grupy względem stężenia kreatyniny w surowicy(Skr) lub GFR: stadium ryzyka R (wzrost Skr o 1,5-raza lub redukcja GFR > 25%), stadium uszkodzenia I (wzrost Skr o 2-razy lub redukcja GFR > 50%), stadium niewydolności F (wzrost Skr 3-razy lub redukcja GFR >75% lub Skr > 4 mg/Dl). Diurezę mierzono 1 dnia po operacji; gdy objętość moczu wynosiła mniej niż 0,5 mL/kg/h w okresie powyżej 6 godzin rozpoznawano AKI. Pacjenci, u których rozpoznano AKI na podstawie diurezy, charakteryzowali się także obniżonym GFR, co było zgodne z powyższymi kryteriami. Status RIFLE określano każdego dnia rano między 1 a 5 dniem po operacji.

Wyniki
U 20 (18.2%) pacjentów zaobserwowano przedoperacyjnie wyższy poziom kreatyniny [mediana 1.39 (1.21 to 1.63) mg/dL]. Z pośród wszystkich pacjentów, u 48 (43.6%) nie zauważono pogorszenia w funkcji nerek, 62 (56.4%) rozwinęło AKI zgodnie z klasyfikacją RIFLE: 48 pacjentów w stadium ryzyka, 12 w stadium uszkodzenia i 1 pacjent w stadium niewydolności. Większość AKI (47 pacjentów z 62) wystąpiła w ciągu pierwszych trzech dni po operacji. Pacjenci z cukrzycą i miażdżycą tętnic obwodowych byli bardziej podatni na rozwinięcie AKI.
Wzrost kreatyniny powyżej 50% odnotowano u 30 (48,3%) pacjentów w ciągu 1-3 dni po operacji; wzrost cystatyny C powyżej 50% zaobserwowano u 17 (27,4%) pacjentów. Najwyższy wzrost kreatyniny i cystatyny C wystąpił na 3 dzień po operacji. Proporcje zmian w czasie obydwu markerów przebiegały podobne.

Nie zaobserwowano różnicy w procentowej zmianie ponad normę w pierwszym dniu po operacji między kreatyniną a cystatyną C (p=0.93). Nie odnotowano również znaczących różnic między grupą z AKI i non-AKI w wartości wskaźnika sercowego (ang. cardiac index, CI) w różnych punktach czasu. Co więcej, grupy nie różniły się w przypadku ilości użytych dawek inotropów, diuretyków pętlowych, bilansu płynów, utraty krwi i konieczności transfuzji krwi około i pooperacyjnie.

W trakcie hospitalizacji 3 pacjentów wymagało leczenia nerkozastępczego (RRT, ang. renal replacement therapy). U jednego z tych pacjentów wystąpiła tamponada serca w 6 dniu po operacji, a następnie niewydolność nerek wymagająca RRT. U kolejnego pacjenta rozpoznano niedokrwienie jelita i niewydolność wieloorganową w okresie tygodnia po operacji, która również wymagał RRT; pacjent zmarł w wyniku powikłań. Kontrapulsację węwnątrzaortalną zastosowano u 4 pacjentów, w jednym przypadku wystąpiła konieczność RRT. 30-dniowa śmiertelność wyniosła 2,7%.

Omówienia wyników
Częstość AKI w omawianym badaniu jest wyższa (56,4%) w porównaniu z innymi pracami (7-25%) analizującymi populację starszych pacjentów kardiochirurgicznych. Zależy to przede wszystkim od przyjętych kryteriów rozpoznania AKI. W tym badaniu przyjęto kryteria RIFLE, które uznano za odpowiednie dla oceny pooperacyjnej niewydolności nerek. Aczkolwiek złotym standardem oceny GFR jest klirens inuliny, to jego użycie jest zbyt kompleksowe, kosztowne i niepraktyczne w podejściu klinicznym do pacjentów kardiochirurgicznych oraz w dużych badaniach.

Czy surowicza cystatyna C może być użyta do oceny pooperacyjnego uszkodzenia nerek u starszych pacjentów kardiochirurgicznych?
Cystatyna C ma mniejszą zmienność pomiarów, krótszy okres półtrwania, niższą objętość dystrybucji niż kreatynina, co czyni ją atrakcyjnym markerem oceny AKI. U starszych pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek, klirens cystatyny C oparty na równaniu MDRD jest bardziej dokładny niż klirens kreatyniny.

Niemniej jednak tylko nieliczne badania oceniają poziom cystatyny C w stanie ostrego uszkodzenia nerek. Cystatyna C lepiej koreluje z GFR niż kreatynina u pacjentów z umiarkowaną dysfunkcją nerek. W bardziej zaawansowanej niewydolności nerek tylko jedna praca pokazała, że cystatyna C ujawniła AKI 1-2 dni wcześniej niż kreatynina. W omawianym badaniu cystatyna C i kreatynina osoczowa mają podobną wartość diagnostyczną AKI wśród pacjentów powyżej 70 roku życia. W grupie z AKI, zmiany stężenia kreatyniny i cystatyny C są istotne i osiągają szczyt 3 dnia po operacji. Nawet jeśli nie zauważono istotnych statystycznie różnic między tymi dwoma markerami, to kreatynina wzrasta o ponad 50% częściej 3 dnia po operacji w przeciwieństwie do cystatyny, której 50% wzrost występuje częściej w 2 dobie po operacji.

Haase-Fielitz i współ. donoszą, że m.in. surowicza cystatyna C ujawnia dysfunkcję nerek wcześniej niż kreatynina i mocznik. Wśród pacjentów którzy rozwinęli AKI, poziom cystatyny C w surowicy był znacząco wyższy 6 godzin po operacji w porównaniu z kreatyniną i mocznikiem, ale już po 24 godzinach wszystkie parametry nerkowe były równo podwyższone. W analizowanym badaniu pierwsze pomiary pooperacyjne cystatyny C i kreatyniny wykonywano 15-18 godzin po przyjeździe na OIT, co może oznaczać, że było zbyt późno, aby uchwycić różnicę między nimi. Nie mierzono także stężenia cystatyny C w moczu, która gwałtownie wzrasta u pacjentów z AKI po operacji kardiochirurgicznej. Potrzebne są dalsze badania, aby określić optymalny czas pomiaru stężenia cystatyny C.

Podeszły wiek, płeć męska, BMI, palenie papierosów i wysoki poziom CRP wydają się być niezależnymi czynnikami związanymi z wyższym stężeniem surowiczej cystatyny C. Może być ona także markerem stanu zapalnego, który tłumaczyłby powiązanie z CRP. Fakt ten mógłby być brany pod uwagę, gdyby pomiary stężenia cystatyny C wykonano bezpośrednio po krążeniu pozaustrojowym. Znana jest także zależność między chorobami tarczycy i terapią kortykosteroidami a stężeniem cystatyny C w surowicy, jednakże w przeprowadzonych badaniach, wśród pacjentów kardiochirurgicznych, nie odnotowano istotnego wpływu tych czynników. W prezentowanym badaniu nie zaobserwowano wpływu przedoperacyjnej terapii tyroksyną i/lub kortykosteroidami na zwiększony poziom cystatyny C.

Podsumowanie
Podsumowując, ostre uszkodzenie nerek (AKI) pozostaje głównym powikłaniem po operacjach kardiochirurgicznych z zastosowaniem krążenia pozaustrojowego u starszych pacjentów. Wciąż brakuje specyficznej metody zapobiegania i wczesnego wykrywania AKI. W tym badaniu nie przedstawiono wyższości cystatyny C nad kreatyniną osoczową we wczesnym wykrywaniu umiarkowanego uszkodzenia nerek. Poziom cystatyny C nie ma wpływu na diagnozę AKI. Potrzebne są dalsze badania, aby określić rolę cystatyny C w surowicy i moczu w ocenie uszkodzenia nerek podczas i po operacji kardiochirurgicznej.